Некоторые опухолевые клетки способны переживать воздействие химиотерапии благодаря системе защиты от окислительного стресса. Ученые из Техасского университета A&M выяснили, как работает один из таких механизмов и какие ферменты управляют активностью белка URM1. О том, как опухолевые клетки защищаются от повреждений и почему это может влиять на эффективность лечения, — в материале «Известий».

Многие противоопухолевые препараты повреждают клетки, в том числе вызывая окислительный стресс — состояние, при котором в организме образуется избыток реактивных форм кислорода. Для опухолевых клеток такое повреждение может стать смертельным, однако часть из них способна активировать собственные механизмы защиты.

Исследователи из Техасского университета A&M изучили один из малоизученных клеточных путей, связанный с белком URM1. Работа опубликована в журнале Nature Communications. Ранее было известно, что URM1 участвует в реакции клеток на стресс, однако механизм его активации в человеческих клетках оставался недостаточно изученным.

Ученые обнаружили, что за модификацию URM1 отвечают два фермента — NAE1/UBA3 и UBE2M. Они запускают процесс, который позволяет URM1 выполнять свою функцию в клетке. Исследователи также установили, что окислительный стресс значительно усиливает активность этого пути.

Вэньшэ Лю, руководитель исследования

Этот сигнальный путь сохранился у разных видов на протяжении сотен миллионов лет, что говорит о его важной биологической функции. Наши результаты показывают, как этот путь активируется в клетках человека, и устанавливают молекулярные факторы, обеспечивающие его работу.

Чтобы разобраться в работе URM1, исследователи разработали специальный молекулярный зонд, с помощью которого смогли обнаружить белки, участвующие в его активности. Так ученые установили роль NAE1/UBA3 и UBE2M.

Когда активность любого из этих ферментов нарушали, работа URM1 резко снижалась. Аналогичный результат ученые получили при воздействии соединений, блокирующих работу соответствующих ферментов. Дополнительные эксперименты показали, что окислительный стресс сам по себе усиливает модификацию URM1. Это означает, что система активируется именно в условиях, когда клетке необходимо справляться с повреждением.

Авторы отмечают, что обнаруженный механизм связан с ранее известными клеточными процессами. В частности, NAE1/UBA3 и UBE2M участвуют и в другом типе посттрансляционной модификации белков — ниддилировании. Новая работа показывает, что этот же ферментативный каскад участвует в модификации URM1.

Следующим этапом ученые проверили, насколько важен URM1 для выживания клеток в условиях окислительного стресса. Для этого они нарушили активацию соответствующего пути и сравнили клетки с нормально работающей системой защиты. Оказалось, что клетки, лишенные полноценной активации URM1, значительно хуже переносили окислительный стресс. Их способность выживать при повреждающем воздействии снижалась.

Результат указывает на защитную функцию URM1: белок помогает клеткам адаптироваться к условиям, при которых накапливаются повреждения. Для опухолей это может иметь особое значение, поскольку некоторые методы лечения как раз используют способность окислительного стресса повреждать раковые клетки.

Вэньшэ Лю

Эти результаты свидетельствуют о том, что URM1 помогает клеткам противостоять стрессовым условиям. Если мы сможем избирательно вмешиваться в эту защиту в раковых клетках, мы, возможно, сможем повысить эффективность методов лечения, которые уже основаны на создании стресса внутри опухолей.

Исследователи отдельно изучили связь URM1 с раком печени. Для этого они проанализировали данные о его активности и сопоставили их с информацией о пациентах. Оказалось, что высокая экспрессия URM1 была связана с более низкой выживаемостью пациентов с раком печени.

Авторы предполагают, что это может отражать способность опухолевых клеток лучше адаптироваться к окислительному стрессу и другим повреждающим условиям. Печень представляет особый интерес для изучения такого механизма, поскольку это метаболически активный орган, постоянно подвергающийся воздействию процессов, связанных с образованием окислительных соединений.

При этом обнаруженная связь не доказывает, что высокая активность URM1 непосредственно приводит к ухудшению прогноза. Исследование показывает корреляцию и дает основание для дальнейшего изучения роли этого белка в развитии опухолей. Авторы также подчеркивают, что пока неизвестно, какие именно белки являются основными мишенями URM1 и каким образом их модификация влияет на свойства опухолевых клеток.

Открытие нового механизма может помочь ученым лучше понять, почему некоторые опухолевые клетки способны переживать повреждение, которое должно приводить к их гибели. Если URM1 действительно обеспечивает защиту от окислительного стресса, нарушение этого пути потенциально может повысить чувствительность опухолей к соответствующим видам лечения.

При этом речь пока не идет о готовом способе терапии. Исследователи только определили ключевые ферменты, участвующие в активации URM1, и показали защитную роль этого механизма в клеточных экспериментах.

Кроме того, блокирование такого пути может затрагивать не только опухолевые, но и здоровые клетки. Сам URM1 сохраняется у разных организмов на протяжении сотен миллионов лет, что указывает на его важную биологическую функцию.

Вэньшэ Лю

Нам еще многое предстоит узнать о том, какие белки контролируются URM1 и как это влияет на заболевания.

По словам Лю, определение ферментов, управляющих путем, дает исследователям основу для дальнейшего изучения его роли не только при раке, но и при других заболеваниях, связанных с клеточным стрессом.