Ученые из Бостонского университета выявили механизм, который помогает поддерживать повышенную болевую чувствительность после повреждения нервов. В экспериментах на мышах снижение активности белка RGS4 в чувствительных нейронах способствовало восстановлению от патологической чувствительности. Исследователи рассчитывают, что изучение этого механизма поможет найти способы воздействовать на процессы, из-за которых боль становится длительной. Почему нервная система продолжает реагировать на повреждение и что может изменить новая работа — в материале «Известий».

В сообщении Бостонского университета описан один из них. Если периферический нерв поврежден и не восстанавливается должным образом, он может продолжать отправлять сигналы, связанные с болью. Постоянная стимуляция меняет работу цепей в спинном и головном мозге: они начинают реагировать сильнее.

В результате нервная система становится похожа на сигнализацию с чрезмерно высокой чувствительностью. Для выраженной реакции ей уже не обязательно получать столь же сильное воздействие, как раньше. Вопрос для исследователей заключается в том, какие молекулярные изменения поддерживают это состояние и можно ли на них повлиять.

Авторы новой работы сосредоточились на поясничных спинномозговых узлах, которые также называют ганглиями задних корешков. Это скопления тел чувствительных нейронов, расположенные за пределами спинного мозга. Такие клетки передают информацию от тканей организма в центральную нервную систему.

Именно поэтому работа важна для понимания хронической боли: процессы, которые поддерживают патологическую чувствительность, могут происходить уже на уровне периферических чувствительных нейронов.

В центре исследования оказался RGS4 — белок, регулирующий передачу внутриклеточных сигналов. Он влияет на работу сигнальных путей, связанных с G-белками и соответствующими рецепторами. Через эти взаимодействия клетка меняет свою реакцию на поступающие сигналы.

«Наши результаты позволяют предположить, что одна из причин перехода боли в хроническую форму заключается в молекулярных изменениях самих чувствительных нервных клеток, которые сохраняют их необычно высокую чувствительность», — пояснила профессор и заведующая кафедрой фармакологии, физиологии и биофизики Медицинской школы Бостонского университета Венетия Захариу.

Ученые использовали несколько групп мышей, у которых могли удалять RGS4, снижать его уровень в определенных чувствительных нейронах или, напротив, увеличивать. Они изучали модели повреждения периферических нервов, послеоперационной и воспалительной боли, а также поражения нервов, вызванного химиотерапией. Это позволило исследовать роль белка при разных условиях возникновения патологической чувствительности.

По сообщению университета, снижение активности RGS4 помогало животным восстановиться от повышенной болевой чувствительности. Обратное вмешательство тоже меняло реакцию: увеличение уровня белка усиливало чувствительность даже у животных без исходного повреждения.

Такая проверка в двух направлениях важна для оценки роли RGS4. Исследователи не просто обнаружили его присутствие при хронической боли, а изменили работу белка и проследили, как это отражается на реакции животных.

В аннотации статьи авторы также отмечают, что удаления RGS4 в определенной группе чувствительных C-волокон было достаточно для ослабления патологической чувствительности без изменения острых ноцицептивных реакций — ответов на потенциально повреждающее воздействие.

В исследованных условиях вмешательство ослабляло патологическую чувствительность, сохраняя полезную реакцию на опасное воздействие. Это указывает на различия в механизмах этих состояний.

Для уточнения механизма ученые изучили изменения активности генов в поясничных спинномозговых узлах. Они использовали секвенирование РНК отдельных клеточных ядер — метод, позволяющий сравнивать молекулярное состояние разных групп клеток.

У мышей без RGS4, восстановившихся от повышенной чувствительности к механическому воздействию, обнаружили изменения в отдельных клеточных группах. Среди затронутых генов был Gabbr2, связанный с рецептором GABA-B.

Этот рецептор участвует в подавлении возбуждения нейронов. Авторы установили, что RGS4 взаимодействует с сигнальной системой, в которой также участвует другой белок — GINIP. Нарушение баланса между ними может способствовать сохранению хронической повышенной чувствительности.

Проще говоря, значение имеет не только то, какие сигналы получает клетка, но и то, как внутри нее регулируется возбуждение. Если эта регуляция меняется, чувствительный нейрон может продолжать поддерживать патологическую реакцию.

Исследователей привлекает возможность воздействовать на выявленный механизм в чувствительных нервных клетках за пределами головного и спинного мозга. Теоретически такой подход может сделать вмешательство более направленным и ограничить влияние на другие отделы нервной системы.

Однако периферическая мишень сама по себе не гарантирует отсутствия побочных эффектов. Будущим исследованиям предстоит установить, насколько избирательно можно изменять работу RGS4 и какие последствия это вызывает в организме.

Принципиальная идея заключается в воздействии на процессы, которые поддерживают патологическую чувствительность. Если их удастся изменить, это может помочь добиться более устойчивого восстановления, а не только ослабить симптомы на время действия препарата.

По словам Захариу, ключевые участники выявленного сигнального механизма присутствуют и в человеческой нервной ткани. Это дает основание исследовать, выполняют ли они у людей аналогичную роль.

Но наличие тех же белков еще не доказывает одинаковый результат вмешательства. В описанной работе восстановление от патологической чувствительности показали на мышах. Эффективность и безопасность лечения пациентов с помощью подавления RGS4 пока не установлены.

Кроме того, хроническая боль неоднородна. Даже если подход окажется перспективным для отдельных состояний после повреждения нервов, его применимость к другим видам боли потребует самостоятельной проверки.

«Мы надеемся, что эта работа поможет разработать терапию, которая прерывает биологические процессы, заставляющие боль сохраняться», — отметила Захариу.

Главный результат исследования — более точное понимание того, как чувствительные нейроны поддерживают длительную патологическую реакцию. Следующая задача состоит в том, чтобы проверить этот механизм у человека и выяснить, можно ли безопасно воздействовать на него с помощью лекарств.